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Morbo di Crohn

Che cosa e'

Il Morbo di Crohn è una malattia infiammatoria cronica che interessa la parete intestinale La malattia di Crohn è una malattia infiammatoria cronica intestinale che può interessare qualsiasi tratto del canale alimentare dalla bocca all’ano. Le lesioni coinvolgono la parete intestinale a tutto spessore (infiammazione transmurale) e sono tipicamente discontinue. Alla diagnosi di malattia le lesioni sono localizzate a livello della porzione terminale dell’intestino tenue (ileo distale) in circa un terzo dei casi; in circa la metà dei casi coinvolgono sia l’intestino tenue che il colon; nei rimanenti casi coinvolgono esclusivamente il colon (colite di Crohn), forma spesso indistinguibile dalla colite ulcerosa fino alla comparsa delle complicanze tipica dell’una o dell’altra malattia. L’interessamento di altri tratti del canale alimentare alto (localizzazione “upper” di malattia), come ad esempio la bocca, l’esofago, lo stomaco, il duodeno e il digiuno, è piuttosto rara e spesso in associazione ad altre co-localizzazioni. Oltre alla localizzazione di malattia è importante tener conto del decorso clinico della malattia stessa, che può essere fin dalla diagnosi complicato dalla comparsa di restringimenti del calibro dell’intestino (stenosi intestinali; malattia di Crohn stenosante) o di comunicazioni tra anse intestinali adiacenti, tra anse intestinali e altri organi addomino-pelvici e tra le anse e la cute (fistole; malattia di Crohn fistolizzante) oppure no (malattia di Crohn non stenosante-non fistolizzante o infiammatoria). La classificazione di Montreal suddivide i pazienti sulla base della età alla diagnosi di malattia (A1 se esordio sotto i 16 anni; A2 se esordio tra i 17 e i 40 anni; A3 se esordio sopra i 40 anni), la localizzazione delle lesioni (L1 ileale, L2 colica, L3 ileocolica, L4 upper; L4 in associazione o meno con altre localizzazioni, esempio L1-L4, L2-L4 etc), il decorso di malattia (B1 infiammatorio; B2 stenosante; B3 fistolizzante) e la presenza di malattia perianale (p).

Chi colpisce

Ogni fascia di età può essere interessata dal Morbo di Crohn, ma in circa l’80% dei casi l’esordio della malattia avviene entro la quarta decade di vita. Esiste un secondo picco di incidenza intorno alla sesta-settima decade di vita, anche se meno marcato rispetto a quello della età giovane-adulta. In Europa ogni anno vengono diagnosticati circa 3-8 nuovi casi di malattia di Crohn ogni 100 000 abitanti (incidenza di malattia) e i dati sembrano destinati ad aumentare (fino a 6-15 nuovi casi per anno ogni 100 000 abitanti nei Paesi occidentali). La malattia colpisce uomini e donne allo stesso modo con una lieve aumento dell’incidenza nel sesso femminile (rapporto M:F pari a 1:1,2). Circa il 10% dei pazienti con una malattia infiammatoria cronica intestinale ha un familiare affetto e l’avere un familiare affetto rappresenta al momento un fattore di rischio importante per lo sviluppo della malattia.

Cause

La causa esatta non è nota e per questo motivo non sono disponibili al momento terapia causali. La malattia di Crohn sarebbe il risultato di una interazione tra fattori genetici, fattori ambientali e microflora intestinale, con una attivazione inappropriata e cronica del sistema immunitario, verosimilmente in risposta a stimoli del microambiente intestinale, in un individuo geneticamente suscettibile Sebbene non sia stata dimostrata una “ereditarietà” diretta della malattia, sono state identificate una serie di mutazioni genetiche e di assetti genetici che potrebbero predisporre allo sviluppo della malattia e ad alcune sue manifestazioni peculiari; le mutazioni e gli assetti genetici ad oggi terrebbero conto però di meno di un terzo dei casi di malattia di Crohn. Non esistono al momento test predittivi dello sviluppo della malattia. Un difetto nei meccanismi di morte cellulare programmata (apoptosi) dei linfociti T, con la conseguente loro persistente attivazione, sembra essere identificato nei pazienti con malattia o morbo di Crohn; il ripristino di una normale apoptosi sembra essere uno dei meccanismi attraverso cui agiscono alcuni dei farmaci utilizzati nel trattamento della patologia. Il fumo di sigarette sembra contribuire allo sviluppo o all'esacerbazione della malattia di Crohn. Sicuramente il fumo di sigaretta è identificato come uno dei principali fattori di rischio nella ricomparsa delle lesioni e dei sintomi (recidiva di malattia) dopo l’intervento chirurgico di resezione intestinale.

Sintomi

Le manifestazioni cliniche della malattia di Crohn possono essere estremamente eterogenee; questa eterogeneità può essere legata alla localizzazione delle lesioni (ileali, coliche, upper), al comportamento di malattia (infiammatorio vs stenosante e/o fistolizzante), alla presenza di complicanze locali (malattia perianale) o sistemiche (manifestazioni extraintestinali di malattia). Nelle forme luminali non complicate (infiammatorie) i sintomi più comuni includono: dolore addominale, diarrea (ematica prevalentemente nelle forme con interessamento colico), febbre, perdita di peso e gonfiore addominale. Nei bambini può essere presente un difetto di crescita. Frequentemente l’anemia (da carenza di ferro o no) è tra i sintomi di esordio, anche in assenza di sintomatologia intestinale. Nelle forme complicate da un decorso stenosante di malattia l’esordio può essere rappresentato da crisi dolorose ricorrenti associate o meno a nausea, vomito, chiusura dell’alvo alle feci e ai gas (occlusione intestinale) o alle sole feci (subocclusione intestinale). In molti casi la diagnosi di malattia di Crohn viene posta al tavolo operatorio, dove il paziente giunge per un episodio di addome acuto, con una prima ipotesi diagnostica di appendicite acuta. Nelle forme con fistole entero-enteriche (ossia tra anse intestinali adiacenti), entero-coliche, entero-vescicali o entero-cutanee una delle complicanze più temibili è rappresentata dalla formazione di ascessi addomino pelvici e dallo sviluppo di infezioni potenzialmente gravi (sepsi). Spesso sono le complicanze locali (malattia perianale: ascessi rettali, ragadi anali, fistole perianali) a precedere di molti anni (fino al 30% dei casi) o a guidare verso la diagnosi di malattia di Crohn. Tra le complicanze o manifestazioni extraintestinali bisogna distinguere tra quelle articolari (sacroileite, spondilite, artrite periferica, artralgie), cutanee (eritema nodoso, pioderma gangrenoso), oculari (irite, episclerite, uveite) e epatobiliari (colangite sclerosante primitiva). Esistono poi delle patologie associate alla malattia di Crohn come la calcolosi renale da ossalato di calcio e l’osteoporosi. La malattia di Crohn è una malattia con decorso cronico recidivante in cui lunghi periodi di remissione possono alternarsi a fasi di attività più o meno severa di malattia. La riacutizzazione di malattia non è prevedibile e pertanto i pazienti affetti da malattia di Crohn necessitano di uno stretto follow up clinico, laboratoristico e strumentale da parte di un team di specialisti esperti della patologia (gastroenterologo, anatomo-patologo, chirurgo colorettale, radiologo).

Diagnosi

La diagnosi di malattia di Crohn deve essere sospettata in qualunque paziente che presenti i sintomi sopra descritti. L’ esame endoscopico del tratto digestivo inferiore (colonscopia con ileoscopia retrograda) permette la visualizzazione diretta delle lesioni infiammatorie (iperemia, edema, ulcere aftoidi, ulcere a stampo ed ulcere serpiginose con il caratteristico aspetto ad acciottolato romano o cobblestone) e delle complicanze intestinali (stenosi ossia restringimenti non valicabili dall’endoscopio). Permette inoltre l’esecuzione di un campionamento bioptico per la diagnosi istologica di malattia. Alcune caratteristiche di malattia evidenziate all’esame endoscopico permettono fin da subito la diagnosi differenziale con la colite ulcerosa: l’interessamento dell’intestino tenue, la presenza di lesioni discontinue “a salto”, la presenza delle complicanze come le stenosi o come il riscontro di orifizi fistolosi orientano verso una diagnosi di malattia di Crohn piuttosto che di colite ulcerosa. L' endoscopia del tratto digestivo superiore (esofagogastroduodenoscopia) può identificare l'interessamento gastroduodenale da parte della malattia nei pazienti con sintomi gastrointestinali superiori. Secondo le linee guida europee della ECCO (European Crohn’s & Colitis Organization) tutti i pazienti con diagnosi di malattia di Crohn dovrebbero essere sottoposti ad un esame endoscopico del tratto digestivo superiore. Le linee guida italiane dell’ Ig-IBD (Italian Group for Inflammatory Bowel Diseases) suggeriscono l’esecuzione di questo esame solo in presenza di sintomi suggestivi di una localizzazioneupper di malattia. Fino a qualche anno fa lo standard per la diagnosi di malattia di Crohn dell’intestino tenue era l’ esame radiologico seriato dell’intestino tenue. Oggi si preferisce l’ ecografia delle anse intestinali senza e con mezzo di contrasto orale che in mani esperte permette la valutazione della presenza e della estensione delle lesioni (soprattutto a carico dell’ileo terminale) e l’identificazione di eventuali complicanze quali ascessi addominali e fistole. La TC e la RMN, soprattutto con studio dedicato all’intestino (entero-TC o entero-RMN), può mostrare le complicanze extraintestinali di malattia (come le fistole e gli ascessi) o fornire ulteriori informazioni sulla estensione delle lesioni. L’esecuzione di questi esami di solito non è strettamente necessaria alla diagnosi. L’esecuzione di una TC può essere utile anche in regime di urgenza. L’endoscopia dell’intestino tenue con videocapsula può consentire di identificare lesioni di mucosa non visualizzabili dalle altre metodiche a disposizione ma il suo impiego nella diagnosi iniziale di malattia di Crohn è tuttora molto limitato; la presenza di una stenosi intestinale deve essere esclusa prima di procedere alla esecuzione di una endoscopia capsulare.

Terapia medica

Il trattamento iniziale della malattia di Crohn, se si escludono i casi che si presentano con addome acuto, è quasi sempre farmacologico. Nelle forme lievi a comportamento infiammatorio di malattia l’utilizzo di mesalazina (2.4 g/die) e di corticosteroidi a bassa biodisponibilità (budesonide 9 mg/die) rappresenta il trattamento di prima scelta. Le riacutizzazioni di malattia vengono trattate mediante l’utilizzo di corticosterodi sistemici (metilprednisolone 0,75-1 mg/kg/die come dose di attacco, poi a scalare) o locali (budesonide, beclometasone dipropionato). L’uso prolungato o ripetuto di corticosteroidi può determinare una condizione di steroido-resistenza, di steroido-dipendenza (ossia ricomparsa dei sintomi alla sospensione o durante lo scalaggio della terapia steroidea) o la comparsa di effetti collaterali (ritenzione idrica, aumento della glicemia e della pressione arteriosa, rash cutaneo, osteopenia ed osteoporosi). In questi casi si può valutare la possibilità di iniziare una terapia con farmaci immunosopressori convenzionali, come l’azatioprina (2-2,5 mg/kg/die per os), la 6-mercaptopurina (1-1,5 mg/kg/die per os), il methotrexate (12,5-25 mg/kg/wk per os o per via intramuscolare) o farmaci biologici come gli anticorpi monoclonali anti-TNFalpha, infliximab (5-10 mg/kg per via endovenosa; ciclo di induzione alle settimane 0, 2 e 6 seguito da infusioni di mantenimento ogni 8 settimane) o adalimumab (per via sottocutanea, ciclo di induzione 160 mg al tempo 0 e 80 mg alla settimana 2, seguito da mantenimento 40 mg a settimane alterne o a settimana). I famaci biologici (e in misura minore anche l’azatioprina) sono in grado di indurre una guarigione delle lesioni mucosali (mucosal healing) che sembra collegarsi ad una piu’ duratura remissione clinica. Il raggiungimento di una remissione clinica e endoscopica (deep remission) è attualmente l’obiettivo della terapia medica del morbo di Crohn. L’uso dei farmaci immunosoppressori e dei farmaci biologici è associato ad un aumentato numero di infezioni de novo e a riacutizzazioni di infezioni latenti (soprattutto da micobatterio tubercolare e virus B dell’epatite). Per tale motivo la loro somministrazione deve essere preceduta da una attenta procedura di screening ed accompagnata ad uno stretto follow up da parte di specialisti. L’uso combinato di azatioprina e di farmaci biologici anti-TNFalpha se da un lato sembra consentire di ottenere in una percentuale più alta di casi la deep remission sembra anche associarsi, in particolare negli individui di sesso maschile e in età giovanile, al rischio di sviluppare un linfoma particolarmente aggressivo (linfoma epatosplenico a cellule T). Per quanto riguarda la malattia perianale, il trattamento combinato medico, mediante l’uso della terapia antibiotica (ciprofloxacina e metronidazolo) a cicli e/o della terapia immunosoppressiva/biologica, e chirugico è riconosciuto come l’approccio migliore.

Trattamento chirurgico

La chirurgia rappresenta una tappa quasi obbligata nella storia naturale del morbo di Crohn (circa il 70% dei casi). L’intervento chirugico di resezione intestinale tuttavia è seguito pressochè invariabilmente dalla ricomparsa delle lesioni (recidiva endoscopica) e dei sintomi (recidiva clinica). Un trattamento chirurgico in regime di emergenza è necessario nei casi di malattia di Crohn complicata, come nel caso di una perforazione dell'intestino, di un’ occlusione(blocco) intestinale, o di un sanguinamento significativo. Le indicazioni per una chirurgia elettiva possono includere: il riscontro di complicanze come la formazione di ascessi endoaddominali e di fistole (comunicazioni anomale tra la parete intestinale con altri organi o con la parete addominale) o crisi (sub)occlusive ricorrenti o la persistenza di malattia attiva malgrado il trattamento con una terapia medica adeguata, con necessità di steroidi. L’intervento chirurgico di resezione del tratto malato può essere eseguito mediante una tecnica open o laparoscopica. L’intervento chirurgico laparoscopico si è rilevato altrettanto sicuro ed efficace dell’intervento chirurgico in open, offrendo inoltre il vantaggio di una riduzione dei tempi di degenza post-operatori. Nei pazienti con malattia a decorso stenosante, in alternativa o in associazione all’intervento di resezione, specie nei pazienti già sottoposti a resezioni intestinali, è possibile un approccio chirurgico di tipo conservativo (stricturoplastica), questo soprattutto per “risparmiare” quanto più intestino possibile ed evitare una “sindrome dell’intestino corto”. Se di solito la chirurgia rappresenta una terapia di salvataggi dopo il fallimento della terapia medica o dopo la comparsa di complicanze, alcuni studi suggeriscono che per una malattia ileale (o ileo-ciecale) ad estensione limitata. L’astensione dal fumo di sigaretta e l’uso della mesalazina subito dopo l’intervento sono gli unici fattori riconosciuti come in grado di prevenire la ricomparsa della recidiva dopo l’intervento chirurgico di resezione intestinale. L’abitudine al fumo, una malattia estesa, pregressi interventi chirurgici di resezione intestinale definiscono i pazienti ad alto rischio di recidiva post-operatoria di malattia. Non tutti i pazienti con una malattia complicata richiedono un intervento chirurgico. Questa decisione può essere raggiunta in modo più consapevole mediante la consultazione del gastroenterologo e del chirurgo colo-rettale. La chirurgia fornisce spesso un efficace sollievo a lungo termine dai sintomispecie se eseguita da un chirurgo qualificato ed esperto nella gestione della malattia di Crohn. Un discorso a parte merita la malattia perianale, per la quale un approccio combinato medico-chirurgico dovrebbe rappresentare, come già detto, il trattamento di prima scelta.

 

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